Avanço espanhol renova a esperança contra um dos cancros mais temidos.

Investigadores espanhóis afirmam ter conseguido travar um dos cancros mais mortíferos recorrendo a uma estratégia de três fármacos, alimentando uma esperança cautelosa de que os tumores do pâncreas possam um dia ser tratados de forma muito mais eficaz do que as opções limitadas de hoje.

Porque é que o cancro do pâncreas é tão temido

O cancro do pâncreas está entre os mais difíceis de tratar e dos mais assustadores para os doentes. Tende a crescer em silêncio, sem sintomas evidentes, até já estar numa fase avançada. Quando muitas pessoas são diagnosticadas, a cirurgia já não é possível, e a quimioterapia tem apenas um impacto modesto.

Só em Espanha, mais de 10.300 pessoas são diagnosticadas com cancro do pâncreas todos os anos. No entanto, menos de uma em cada dez continua viva cinco anos depois. O cenário é semelhante em grande parte da Europa e da América do Norte.

O cancro do pâncreas combina diagnóstico tardio, progressão rápida e uma resistência teimosa a quase todos os fármacos que lhe são administrados.

No centro desta resistência está um gene chamado KRAS. As mutações em KRAS impulsionam um crescimento celular descontrolado e estão presentes em cerca de 90% dos cancros do pâncreas. Durante anos, as farmacêuticas tentaram bloqueá-lo. Alguns novos “inibidores de KRAS” conseguem abrandar os tumores durante alguns meses, mas a doença costuma reagir.

O problema é que as células cancerígenas são altamente adaptáveis. Quando uma via de sinalização é bloqueada, muitas vezes redirecionam os sinais de crescimento por outras vias - como uma cidade que reabre o trânsito por ruas secundárias quando uma estrada principal é cortada. Esta capacidade de fuga tem sido uma das principais razões para o fracasso, a longo prazo, de muitos fármacos direcionados.

Uma terapêutica tripla que muda as regras

Uma equipa do Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Espanha, liderada pelo veterano biólogo do cancro Mariano Barbacid, decidiu deixar de pensar em termos de “balas mágicas” únicas. Em vez disso, construiu um ataque em três frentes, dirigido a vários nós cruciais da maquinaria interna do tumor ao mesmo tempo.

A combinação experimental testada em ratinhos inclui:

• Daraxonrasib - um inibidor experimental concebido para atingir diretamente o KRAS mutante
• Afatinib - um fármaco já existente usado para alguns cancros do pulmão, que bloqueia sinais de crescimento provenientes de recetores na superfície celular
• SD36 - um composto que ajuda a destruir proteínas específicas envolvidas na cascata de sinalização do KRAS

A ideia é simples, mas ambiciosa: se as células cancerígenas normalmente se adaptam a uma via bloqueada, o que acontece se três pontos-chave da mesma rede forem bloqueados ao mesmo tempo?

A equipa espanhola visou o KRAS como uma ponte suspensa: um cabo pode partir-se e a estrutura sobrevive, mas se cortar três cabos essenciais, tudo colapsa.

Em três modelos diferentes de cancro do pâncreas em ratinhos, o resultado foi impressionante. Os tumores encolheram completamente, e os investigadores relataram ausência de toxicidade relevante nos animais. Ainda mais surpreendente: os cancros não regressaram quando o tratamento foi interrompido - pelo menos durante o período estudado.

Esse tipo de resposta duradoura raramente é observado em cancros agressivos, especialmente em modelos pré-clínicos concebidos para reproduzir a complexidade da doença humana.

O que os dados iniciais realmente mostram

O estudo, publicado na revista PNAS, despertou interesse porque desafia uma crença antiga: a de que atacar o cancro do pâncreas impulsionado por KRAS leva inevitavelmente apenas a benefícios de curta duração.

Aspeto	Abordagem padrão	Terapêutica tripla espanhola
Número de alvos principais	Um (frequentemente KRAS ou uma única via)	Três alvos interligados na mesma rede
Efeito em ratinhos	Tumor abranda, depois volta a crescer	Regressão completa; sem recrescimento observado durante o estudo
Resistência	Surge rapidamente	Não detetada durante a janela de tratamento
Segurança nos animais	Variável, muitas vezes limitante da dose	Não foi reportada toxicidade significativa

Os investigadores sugerem que, ao atacar vários pontos da cadeia de sinalização controlada por KRAS, as células cancerígenas simplesmente não têm tempo para evoluir uma rota de fuga viável. Os truques habituais de sobrevivência ficam cortados em vários níveis, levando ao que parece ser um colapso do sistema tumoral.

Esperança cautelosa, não uma cura para humanos - ainda

Apesar dos dados encorajadores, a equipa por trás do trabalho sublinha que os doentes não devem esperar uma revolução imediata. O sucesso em ratinhos muitas vezes não se traduz de forma direta em benefício humano.

Passar de um rato curado para um doente tratado é uma longa viagem, cheia de armadilhas escondidas, enigmas de doseamento e preocupações de segurança.

Antes de qualquer ensaio clínico, os cientistas terão de:

• Afinar as doses de cada fármaco na combinação
• Estudar como as três moléculas interagem ao longo do tempo no organismo
• Vigiar efeitos secundários tardios, especialmente em órgãos sensíveis como o fígado e o coração
• Decidir que doentes, e em que fase da doença, poderão beneficiar mais

O professor Barbacid apelou publicamente à paciência. Só o trabalho de otimização pode levar anos, e os reguladores exigirão provas robustas de que uma combinação tão agressiva não causa danos a longo prazo.

Porque é que isto importa para além do cancro do pâncreas

Mesmo com estas ressalvas, o trabalho espanhol está a ser acompanhado de perto no estrangeiro. Muitos dos cancros mais difíceis partilham o mesmo padrão do cancro do pâncreas: uma mutação “motor” poderosa, múltiplas vias de reserva e desenvolvimento rápido de resistência a fármacos únicos.

O sucesso da equipa do CNIO sugere que combinações multi-alvo, construídas de forma criteriosa, poderão finalmente começar a quebrar estes tumores resistentes. Em vez de se perseguirem indefinidamente novos inibidores únicos sempre que surge resistência, os investigadores poderão concentrar-se em “conjuntos” coordenados de fármacos concebidos desde o início para não deixar às células cancerígenas qualquer rota de fuga.

O financiamento de grupos como a Fundación CRIS Contra el Cáncer e o Conselho Europeu de Investigação foi central. Projetos públicos e apoiados por instituições de solidariedade são muitas vezes os que conseguem assumir maiores riscos científicos, como testar regimes complexos de três fármacos que atores comerciais poderiam inicialmente considerar demasiado incertos.

O que doentes e famílias devem saber neste momento

Para quem enfrenta hoje o cancro do pâncreas, esta investigação ainda não altera o padrão de cuidados. A cirurgia, quando possível, continua a ser a principal hipótese de sobrevivência a longo prazo, apoiada por quimioterapia e, nalguns casos, radioterapia ou participação em ensaios clínicos.

Ao mesmo tempo, o estudo muda o estado de espírito na comunidade científica. Depois de décadas em que o progresso no cancro do pâncreas foi dolorosamente lento, este é um dos primeiros resultados pré-clínicos que sugere genuinamente que a doença poderá ser contida com estratégias mais inteligentes.

Isto não é uma cura pronta a usar, mas é o sinal mais claro dos últimos anos de que a armadura do cancro do pâncreas tem pontos fracos.

Termos-chave por detrás da ciência

Para não especialistas, alguns conceitos ajudam a dar sentido às notícias:

• KRAS: Um gene que ajuda a controlar como as células crescem e se dividem. Quando mutado, funciona como um pedal do acelerador preso, impulsionando um crescimento descontrolado.
• Via de sinalização: Uma cadeia de moléculas no interior da célula que transmite mensagens, como “crescer” ou “parar”. Bloquear vários elos da cadeia pode silenciar a mensagem de forma mais eficaz.
• Resistência: O processo pelo qual as células cancerígenas se adaptam a um fármaco, muitas vezes através de novas mutações ou mudando para vias alternativas, deixando o fármaco de funcionar.
• Terapêutica de combinação: Uso de vários fármacos em conjunto, normalmente atingindo alvos diferentes, para dificultar a adaptação do tumor.

Como poderá ser o tratamento no futuro

Se esta abordagem tripla - ou uma versão refinada - chegar eventualmente à clínica, o tratamento poderá tornar-se mais personalizado. Os doentes poderão, primeiro, ter os seus tumores analisados geneticamente para confirmar um cancro impulsionado por KRAS. Os elegíveis poderiam então receber um esquema de combinação, possivelmente em ciclos, monitorizado de perto por imagiologia e análises ao sangue que acompanham marcadores tumorais.

Os efeitos secundários serão uma questão central. Combinar três fármacos direcionados aumenta o risco de problemas cutâneos, perturbações digestivas ou fadiga, entre outros. Os oncologistas poderão ter de desfasar doses, adicionar medicação de suporte ou ajustar calendários para ajudar os doentes a tolerar o regime, mantendo pressão suficiente sobre o tumor.

Há também a possibilidade de estratégias semelhantes de “triple-hit” serem desenhadas para outros cancros difíceis, como certos tumores do pulmão, colorretais ou das vias biliares, que partilham circuitos moleculares semelhantes. Cada doença exigirá os seus próprios testes, mas o conceito de um bloqueio coordenado em múltiplos pontos deverá disseminar-se.

Por agora, o avanço espanhol serve como prova de princípio: quando se deixa de pensar em fármacos únicos e “heróicos” e se começa a tratar o cancro como uma rede que tem de ser atacada em vários pontos ao mesmo tempo, começam a surgir novas opções onde, durante anos, parecia haver muito poucas.