Nova estratégia torna as células cancerígenas visíveis para o sistema imunitário.

Pesquisadores na China afirmam ter encontrado uma forma de puxar para trás esse manto de invisibilidade, usando vestígios de antigas infeções virais guardados na nossa memória imunitária para assinalar tumores resistentes como alvos.

Um beco sem saída na imunoterapia oncológica atual

Fármacos inibidores de checkpoints, como anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-L1, mudaram a oncologia moderna. Libertam os travões das células T, dando ao sistema imunitário a oportunidade de atacar tumores. Ainda assim, um grande grupo de doentes obtém pouco ou nenhum benefício.

O principal problema: alguns cancros simplesmente não parecem ameaçadores para as células imunitárias. Têm muito poucas mutações, pelo que geram poucos “neoantigénios” - proteínas anormais que os assinalam como estranhos.

Sem sinais de alerta claros, muitos tumores passam despercebidos como se fossem tecido saudável, expandindo-se silenciosamente à vista de todos.

Estes tumores “frios” muitas vezes sobre-expressam PD-L1, uma proteína que desliga as células T nas proximidades. Mesmo quando os doentes recebem inibidores de checkpoints, pode não haver alvos reconhecíveis suficientes nas células cancerígenas para desencadear uma resposta forte e sustentada.

Uma equipa do Shenzhen Bay Laboratory e da Universidade de Pequim decidiu contornar este estrangulamento. Em vez de procurar marcadores raros específicos do tumor, colocou uma pergunta diferente: será que a enorme reserva de células T de memória do organismo, construída a partir de infeções virais passadas, pode ser redirecionada contra o cancro?

A maioria dos adultos tem células T de longa duração contra vírus comuns, como o citomegalovírus (CMV) ou a varicela (catapora). Estas células de memória são numerosas, altamente ativas e rápidas a responder. Até agora, têm sido em grande parte espectadoras na terapêutica do cancro.

iVAC: uma quimera que reprograma a identidade tumoral

Para explorar esse recurso negligenciado, os investigadores desenharam uma quimera sintética chamada iVAC, abreviação de “quimera de vacinação intratumoral”. É injetada diretamente nos tumores e foi concebida para executar duas tarefas coordenadas ao mesmo tempo:

• Remover PD-L1, levantando a supressão imunitária local
• Forçar as células cancerígenas a exibirem fragmentos virais na sua superfície

A primeira tarefa baseia-se numa plataforma química conhecida como FnFSY, parte de um grupo de reações chamado química bioortogonal. Estas reações podem ocorrer no interior do corpo sem interferir com a biologia normal. Usando este sistema, a iVAC liga-se seletivamente ao PD-L1 nas células tumorais e desencadeia a sua degradação rápida no interior da célula.

Quando o PD-L1 é removido, as células T no microambiente tumoral deixam de estar silenciadas. Os travões são libertados e a imunidade local começa a despertar.

A segunda tarefa é mais invulgar. A iVAC transporta um pequeno fragmento de uma proteína do CMV. Uma vez dentro da célula cancerígena, este epítopo viral é processado e exibido na superfície através de moléculas MHC de classe I, como se a célula estivesse genuinamente infetada por CMV.

Sob a influência da iVAC, uma célula tumoral disfarça-se temporariamente de célula infetada por vírus, exibindo uma bandeira que as células T de memória já reconhecem.

As células T de memória específicas de CMV, que são abundantes em muitos adultos, passam a ver o tumor como um antigo inimigo viral. Ligam-se a estes fragmentos virais e lançam um ataque citotóxico, matando a célula cancerígena que os exibe.

Transformar células cancerígenas em sentinelas imunitárias improvisadas

A equipa liderada por Peng R. Chen e colegas relata que a iVAC faz mais do que apenas expor tumores às células T existentes. Também altera o comportamento das próprias células cancerígenas.

Após o tratamento, as células tumorais começam a assemelhar-se a células apresentadoras de antigénio, os especialistas do sistema imunitário que mostram fragmentos de patogénios às células T. Os investigadores chamam a isto um estado “semelhante a APC” (“APC-like”).

Análises proteómicas e transcriptómicas mostraram ativação de vias de sinalização ligadas ao interferão-gama e à via STING, duas rotas centrais que promovem a imunidade inata e adaptativa.

As células cancerígenas tratadas com iVAC começaram a agir como centros imunitários improvisados, capazes de recrutar para o combate tanto células T de memória como células T naïve.

Em experiências de co-cultura com células dendríticas e células T CD8+ naïve, as células tumorais tratadas com iVAC desencadearam proliferação e ativação de células T. Isto sugere que podem ajudar a gerar novas respostas antitumorais, não apenas reativar a memória viral existente.

Modelos em ratinho e amostras de tumores humanos mostram sinais promissores

Os dados pré-clínicos, publicados na Nature em janeiro de 2026, provêm tanto de modelos animais como de material tumoral derivado de humanos.

Em ratinhos geneticamente modificados para expressar PD-L1 humano, a iVAC foi injetada diretamente em tumores já estabelecidos. Quatro doses, espaçadas por três dias, produziram uma redução clara do tamanho tumoral.

Esta regressão foi acompanhada por um aumento de células T CD8+ a infiltrar o tumor. Estas células citotóxicas libertaram níveis elevados de interferão-gama e TNF-alfa, citocinas tipicamente associadas a respostas citotóxicas fortes.

Para ver se a estratégia poderia traduzir-se para pessoas, a equipa usou aglomerados tumorais derivados de doentes (PTCs) cultivados ex vivo. Quando estas pequenas amostras tumorais foram expostas a iVAC, a viabilidade celular diminuiu até 80% em alguns casos após sete dias.

Houve um padrão: as amostras em que mais de 20% das células tumorais expressavam PD-L1 responderam melhor. Isto sugere que os níveis de PD-L1 podem atuar como biomarcador para identificar os doentes com maior probabilidade de beneficiar.

Sistema de teste	Intervenção	Resultado principal
Ratinhos humanizados para PD-L1	Quatro injeções intratumorais de iVAC	Redução significativa do tumor, aumento da infiltração de células T CD8+
Aglomerados tumorais derivados de doentes	Exposição ex vivo a iVAC	Até 80% de perda de viabilidade das células tumorais em algumas amostras

Importa salientar que estudos de biodistribuição mostraram que a iVAC permaneceu maioritariamente no local de injeção durante pelo menos 72 horas. Essa localização pode reduzir a ativação imunitária sistémica indesejada.

Sinais de segurança e potencial de personalização

Uma preocupação em qualquer terapia que intensifica a imunidade é o risco de lesão autoimune. Em estudos em ratinhos, verificações histológicas não encontraram danos óbvios em órgãos internos, mesmo semanas após tratamentos repetidos.

Até agora, os dados sugerem que a resposta imunitária se mantém focada no tumor tratado, em parte graças à administração local e à necessidade de expressão de PD-L1 para um direcionamento eficiente.

O conceito também é inerentemente flexível. Embora a versão atual de iVAC use epítopos de CMV, em princípio o fragmento viral poderia ser trocado. Epítopos do vírus Epstein–Barr ou da gripe sazonal poderiam ser usados em alternativa, dependendo do historial de infeções do doente e do seu perfil de anticorpos ou de células T.

Versões futuras de iVAC poderão ser ajustadas não só à biologia do tumor, mas também à biografia imunitária pessoal do doente.

O que esta abordagem muda na terapêutica do cancro

As imunoterapias padrão tendem a concentrar-se no genoma do tumor: mais mutações, mais neoantigénios, potencialmente melhores respostas. Doentes com tumores ditos “frios” muitas vezes ficam fora dessa janela de benefício.

A estratégia iVAC desloca a atenção para algo diferente: o passado imunológico do doente. Em vez de esperar que o cancro apresente novos alvos, adapta as células tumorais com antigénios de patogénios que o sistema imunitário já conhece bem.

Isto pode ser especialmente útil em cancros com baixa carga mutacional, como alguns tumores da próstata, do pâncreas ou certos tumores da mama, que historicamente respondem mal a inibidores de checkpoints usados isoladamente.

Existem também potenciais sinergias. A iVAC pode ser combinada com:

• Inibidores de checkpoints, para evitar que células T recém-ativadas voltem a ser desligadas
• Radioterapia, que pode libertar antigénios tumorais adicionais e aumentar a inflamação
• Vírus oncolíticos, que também transformam tumores em focos imunitários

Serão necessários ensaios clínicos cuidadosos para gerir toxicidades sobrepostas e para compreender a dosagem e o timing ideais.

Conceitos por detrás das manchetes

Para leitores menos familiarizados com o jargão, alguns termos-chave ajudam a compreender este trabalho:

• PD-L1: uma proteína em muitas células, incluindo alguns tumores, que se liga ao PD-1 nas células T e as desliga. Muitos cancros exploram-na como escudo.
• Células T de memória: células T de longa duração formadas após infeções ou vacinações. “Recordam” patogénios específicos e podem reagir muito rapidamente quando os voltam a ver.
• Epítopo: um pequeno segmento de uma proteína que os recetores imunitários reconhecem. A iVAC transporta epítopos virais para os colocar nas células cancerígenas.
• Via STING: um sistema de alarme celular que responde a ADN no local errado, desencadeando sinalização imunitária inata e inflamação.

Se a iVAC ou estratégias semelhantes chegarem à prática clínica, um cenário típico poderia ser o seguinte: um doente com um tumor com PD-L1 elevado e baixa carga mutacional, pouco responsivo à imunoterapia existente, recebe injeções locais de uma formulação iVAC personalizada. As suas células T de memória antigas contra CMV ou outro vírus são subitamente redirecionadas, invadindo o tumor e atacando células agora rotuladas com epítopos virais.

Há riscos a vigiar. Uma sobre-ativação poderia, em teoria, causar lesão tecidular perto do tumor ou reativar infeções virais latentes. A escolha do epítopo viral será importante, especialmente em doentes com imunidade enfraquecida ou com transplantes prévios, em que CMV e EBV já colocam desafios clínicos.

Por outro lado, usar uma resposta imunitária que já existe pode revelar-se mais fiável do que tentar gerar uma resposta completamente nova contra antigénios tumorais fracos. À medida que a investigação avança, os oncologistas poderão começar a encarar o historial de infeções e o perfil de memória de células T do doente como mais uma alavanca na personalização dos cuidados oncológicos.