Tratar o cancro do pulmão de manhã duplica a resposta à imunoterapia.

Doctors há muito que se focam em que fármacos dar aos doentes com cancro do pulmão e em que dose. Agora, um grande ensaio clínico sugere que a hora da perfusão pode ser igualmente crítica, podendo potencialmente duplicar o benefício de uma imunoterapia de ponta quando é administrada mais cedo no dia.

Tratamento de manhã associado a progressão mais lenta do cancro

O estudo, publicado na revista Nature Medicine, acompanhou 210 pessoas com cancro do pulmão de não pequenas células avançado que nunca tinham recebido tratamento sistémico antes.

Todos os doentes receberam a mesma combinação de imunoterapia e quimioterapia. A única grande diferença foi o horário: um grupo iniciou as perfusões antes das 15:00, enquanto o outro começou o tratamento mais tarde, durante a tarde.

Os doentes tratados antes das 15:00 permaneceram sem progressão da doença durante quase o dobro do tempo do que os tratados mais tarde no dia.

Entre os que seguiram o horário de manhã, o tempo mediano até o cancro agravar atingiu 11,3 meses. Para os doentes que receberam os mesmos fármacos após as 15:00, esse intervalo diminuiu para 5,7 meses.

Este tipo de diferença raramente é observado em oncologia sem alterar o próprio fármaco, a dose, ou sem acrescentar uma nova terapêutica. Aqui, nada disso aconteceu. Apenas mudou o relógio.

Ganhos de sobrevivência sem mais efeitos secundários

Os benefícios não se limitaram ao atraso da progressão.

• Sobrevivência livre de progressão: 11,3 meses (manhã) vs 5,7 meses (tarde)
• Sobrevivência global: 28,0 meses (manhã) vs 16,8 meses (tarde)
• Taxa de resposta: ~70% (manhã) vs ~56% (tarde)

A sobrevivência global - o tempo que os doentes permaneceram vivos após iniciar o tratamento - foi marcadamente diferente. Os tratados mais cedo no dia atingiram uma sobrevivência mediana de 28 meses, comparativamente a 16,8 meses no grupo mais tardio.

Os mesmos fármacos, administrados a uma hora diferente, estiveram associados a uma vantagem de sobrevivência superior a 11 meses.

Apesar destes ganhos, os investigadores não observaram um aumento de efeitos secundários relacionados com o sistema imunitário no grupo da manhã. Os níveis de toxicidade foram globalmente semelhantes, sugerindo que os melhores resultados não vieram à custa de um tratamento mais agressivo.

Porque é que o relógio interno do corpo importa

Este ensaio é o primeiro estudo prospetivo e aleatorizado a mostrar que os ritmos circadianos - os ciclos de 24 horas que regulam a nossa biologia - podem moldar diretamente a forma como doentes com cancro do pulmão respondem à imunoterapia.

Os ritmos circadianos influenciam o sono, a libertação hormonal, a temperatura corporal e o metabolismo. Na última década, os cientistas também mapearam a sua influência no sistema imunitário.

As células imunitárias não patrulham o corpo de forma constante e estável. O seu número, nível de atividade e prontidão para atacar variam ao longo do dia. Neste ensaio, os investigadores deram especial atenção às células T CD8+, um subgrupo de glóbulos brancos que atua como soldado de primeira linha contra o cancro.

As amostras de sangue recolhidas de manhã mostraram células T CD8+ mais ativas e com menos “exaustão” do que as amostras da tarde do mesmo tipo de doentes.

Os fármacos de imunoterapia usados no cancro do pulmão são concebidos para retirar os travões a estas células T, ajudando-as a reconhecer e destruir células tumorais. Se as células já estiverem cansadas ou funcionalmente exaustas, os fármacos têm menos com que trabalhar.

A equipa constatou que, de manhã, os doentes tinham uma maior proporção de células T CD8+ ativadas em circulação e que essas células apresentavam menos sinais de fadiga. Mais tarde no dia, a mesma população celular parecia mais desgastada e menos capaz de montar um ataque antitumoral robusto.

O que o ensaio testou, na prática

O estudo incluiu pessoas com cancro do pulmão de não pequenas células avançado na China. Todas receberam um regime padrão de imunoterapia combinado com quimioterapia e foram depois aleatorizadas para um horário cedo ou tardio.

Grupo	Hora de início do tratamento	Sobrevivência livre de progressão (mediana)	Sobrevivência global (mediana)	Taxa de resposta
Manhã	Antes das 15:00	11,3 meses	28,0 meses	~70%
Tarde	Após as 15:00	5,7 meses	16,8 meses	~56%

Os doentes foram acompanhados durante cerca de dois anos. Durante esse período, os clínicos monitorizaram não só resultados em exames e sobrevivência, como também marcadores imunitários em amostras de sangue recolhidas em diferentes momentos.

O desenho do estudo permitiu à equipa ligar resultados clínicos a alterações biológicas associadas ao relógio interno do organismo.

Uma mudança de baixo custo com grandes implicações organizacionais

Os avanços modernos em oncologia chegam muitas vezes com preços astronómicos ou novas tecnologias complexas. Este não. Sem novo fármaco, sem nova máquina, sem teste genético.

A intervenção é essencialmente uma alteração de agenda: antecipar as perfusões para a manhã sempre que possível.

Para os hospitais, isto soa simples e difícil ao mesmo tempo. Os hospitais de dia já estão sobrelotados e os horários são frequentemente ditados por recursos humanos, transporte e conveniência do doente.

Os oncologistas enfrentam agora uma questão prática: deve a imunoterapia, especialmente no cancro do pulmão, ser priorizada para cadeirões de manhã? E, se sim, que doentes devem ser atendidos primeiro quando não há vagas matinais suficientes para todos?

Limitações e questões em aberto

O ensaio teve um desenho internacional, mas todos os doentes participantes foram tratados na China. Os próprios investigadores salientam que os resultados precisam de ser testados noutras regiões e sistemas de saúde.

Também pedem um seguimento mais prolongado e mais trabalho mecanístico para compreender plenamente como o relógio circadiano reconfigura as respostas imunitárias ao cancro.

Estudos retrospetivos anteriores em melanoma e cancro do rim já tinham sugerido que a imunoterapia de manhã poderia funcionar melhor, mas não foram aleatorizados nem prospetivos. Este novo ensaio no cancro do pulmão traz evidência mais robusta, mas não encerra o debate.

O que doentes e famílias devem saber

Esta investigação não significa que o tratamento à tarde seja inútil ou que pessoas já em horários tardios devam entrar em pânico. Muitos doentes tratados mais tarde responderam, e alguns viveram durante anos.

Por agora, os resultados levantam temas práticos de conversa, em vez de regras rígidas. Doentes que vão iniciar imunoterapia podem perguntar à sua equipa de oncologia:

• Se há horários de manhã disponíveis para as suas perfusões
• Se as clínicas locais estão a considerar a hora do dia no planeamento das sessões de imunoterapia
• Como esta evidência se ajusta à sua saúde, trabalho e constrangimentos de deslocação

Os médicos poderão também ter de equilibrar esta evidência com outros fatores, como disponibilidade de profissionais, doenças coexistentes, ou a necessidade de coordenar quimioterapia e imunoterapia no mesmo dia.

Compreender alguns termos-chave

Ritmo circadiano: o sistema interno de temporização de 24 horas que ajuda o corpo a antecipar o dia e a noite. Influencia o sono, as hormonas, a digestão e a atividade imunitária. A exposição à luz, os horários das refeições e os hábitos de sono podem influenciar este relógio.

Imunoterapia: um grupo de tratamentos oncológicos que atuam ao potenciar ou desbloquear o próprio sistema imunitário do doente, em vez de matar diretamente as células tumorais como a quimioterapia tradicional. No cancro do pulmão, fármacos comuns são os “inibidores de checkpoints”, que libertam restrições sobre as células T.

Células T CD8+: glóbulos brancos especializados que percorrem o corpo à procura de células infetadas ou malignas e as destroem. O seu nível de ativação, número e estado de exaustão podem alterar drasticamente a eficácia da imunoterapia.

Para onde isto pode evoluir a seguir

O conceito por trás desta investigação insere-se num campo em crescimento chamado cronoterapia do cancro, que estuda como sincronizar tratamentos com o relógio biológico pode melhorar resultados ou reduzir efeitos secundários.

Ensaios futuros poderão comparar diferentes janelas da manhã, testar regimes centrados na hora de deitar, ou analisar como trabalho por turnos, jet lag e perturbações do sono influenciam a terapêutica oncológica. Não seria surpreendente ver agendas personalizadas que combinem escolha do fármaco com o horário, com base no perfil circadiano único de cada doente.

Por agora, o sinal é suficientemente claro para influenciar a prática: quando se trata de imunoterapia no cancro do pulmão, “mais cedo no dia” pode não ser apenas uma questão de conveniência. Pode ser parte do próprio tratamento.